IA Spiegabile, un nuovo paradigma informatico applicabile alle sfide biomediche

Unire una formazione come matematico e fisico, rigorosa e quantitativa, a un vivo interesse per la biologia. Ingredienti perfetti per applicare l’intelligenza artificiale in ambito biomedico come ha fatto il dottor Felix Wong. Ha trovato il contesto ideale nel laboratorio di James J. Collins, dottorando al MIT, dove ha iniziato a utilizzare modelli di apprendimento automatico per scoprire nuovi antibiotici ed è da allora co-autore di diversi articoli di ricerca che descrivono modelli di apprendimento automatico per scoprire nuove molecole.

Ma ciò che ha interessato a Wong è come far avanzare questa approccio per identificare non solo singoli composti, ma anche intere classi di piccole molecole farmacologiche.

In uno studio pubblicato su Nature, Wong e colleghi descrivono un passo avanti nel loro approccio alla scoperta di farmaci: campionano lo spazio chimico con l’IA per identificare strutture chimiche interessanti oltre a singoli composti. Per questo lavoro, i ricercatori hanno rivolto la loro strategia all’identificazione di ampie classi di antibiotici, come il Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) e altre batteri gram-positivi. Wong e colleghi hanno determinato le attività degli antibiotici e i profili di citotossicità delle cellule umane per 39.312 composti e hanno applicato insiemi di reti neurali grafiche per prevedere l’attività degli antibiotici e la citotossicità per 12.076.365 composti.

Wong prevede che Phare Bio, un’organizzazione sociale no-profit fondata da Collins che utilizza IA avanzata e deep learning per affrontare le minacce globali più urgenti, utilizzerà le scoperte dell’articolo di ricerca.

Ma il vero successo di questa ricerca, secondo Wong, è che questo approccio è ampiamente applicabile a molte classi di farmaci, comprese le piccole molecole che uccidono selettivamente le cellule senescenti, coinvolte in cancro e invecchiamento. Questo concetto ha ispirato Wong a co-fondare Integrated Biosciences. Questa start-up sta sfruttando questo approccio alla scoperta di farmaci per creare una pipeline di candidati clinici mirati alle malattie legate all’età.

Oltre la Scatola Nera

L’articolo di Nature dimostra come il screening fenotipico su larga scala si applichi alla scoperta di farmaci, un componente chiave della ricerca nel laboratorio di Collins al MIT e in Integrated Biosciences.

“Non è solo un approccio a una malattia, a un bersaglio, che sembra essere abbastanza diffuso oggi”, ha detto Wong. “Se si dispone di screening fenotipici, ciò consente di integrare informazioni su molti bersagli diversi, il che è piuttosto importante. È un po’ come venivano scoperti tradizionalmente gli antibiotici. Tuttavia, è importante anche per cose come le malattie legate all’età, dove le cose sono così complicate che non si sa cosa sta accadendo o quali bersagli drogare”.

Un’innovazione chiave del paper è che la prima implementazione di un approccio di IA spiegabile alla scoperta di farmaci porta alla classificazione strutturale di piccole molecole, in questo caso per gli antimicrobici.

L’utilizzo della scoperta di farmaci basata su IA spiegabile può essere potente nel fornire un modo computazionalmente efficiente per campionare lo spazio chimico. Invece di scoprire singoli composti chimici, l’IA spiegabile può scoprire intere classi strutturali di composti con efficacia per cose come l’attività antibiotica o senolitica.

L’IA spiegabile è un insieme di strumenti e framework che aiutano l’utente a comprendere e interpretare nativamente le previsioni effettuate dai modelli di apprendimento automatico. Con essa, gli utenti possono risolvere i problemi e migliorare le prestazioni del modello e aiutare gli altri a comprendere il comportamento dei modelli.

Molti modelli di IA tipicamente utilizzati non solo nella scoperta di farmaci ma anche in cose come ChatGPT sono modelli complessi che sono scatole nere: vengono addestrati su un sacco di dati e quindi producono qualcosa senza spiegazione.

L’IA spiegabile ha una caratteristica aggiuntiva che fornisce anche un metodo per la sua follia. Ad esempio, sarebbe come ChatGPT spiegare come stava destrutturando un prompt per produrre ciascun tipo di paragrafo che produce nella sua uscita. Per la scoperta di farmaci, ciò implica, almeno per le piccole molecole, l’identificazione di sottostrutture chimiche importanti per l’attività biologica prevista.

“Questo è davvero un cambiamento di paradigma, in un certo senso, nel senso che non stiamo cercando solo colpi isolati”, ha detto Wong. “Ora stiamo cercando previsioni salienti di interi motivi di sottostrutture chimiche che hanno attività”.

Illuminare il Cammino

Nel mezzo del 2022, Wong ha co-fondato Integrated Biosciences con Max Wilson, dottorando presso l’Università della California, Santa Barbara, per scoprire farmaci che mirano alle risposte allo stress legate all’età.

“La mia postdoc nel laboratorio di Jim stava per terminare, e avevamo anche questi articoli sulla scoperta di antibiotici tramite apprendimento automatico”, ha detto Wong. “Quindi, è stato abbastanza immediato per [Max e me] che potevamo applicare gli stessi metodi che stavamo sviluppando… per fondare un’azienda che si concentra sull’uso di piccole molecole per modulare queste vie dell’invecchiamento, con l’idea che la biologia sintetica ci permetta di ottenere dati molto specifici e puliti che possiamo ora utilizzare per addestrare questi modelli di apprendimento automatico”.

Presso Integrated Biosciences, Wong e Wilson hanno unito la loro esperienza nella scoperta di farmaci basata su IA spiegabile e nell’optogenetica per controllare le cellule che invecchiano utilizzando la luce per trovare nuove piccole molecole che mirano a questi fattori di stress legati all’età e ad altre vie.

“Quello che ci entusiasma davvero dell’optogenetica è che ora possiamo modulare in modo non invasivo l’invecchiamento e le vie legate all’età nelle cellule”, ha detto Wong. “Possiamo farlo in modo spaziale o temporale, dove possiamo far invecchiare più rapidamente certe cellule semplicemente illuminandole. Possiamo anche accendere e spegnere la luce per far invecchiare le cellule a impulsi, il che è molto interessante. Ciò consente nuovi tipi di screening dinamico”.

All’inizio di quest’anno, Wong e Wilson hanno pubblicato un articolo che descrive la loro tecnica optogenetica innovativa per studiare la risposta integrata allo stress nelle cellule vive senza danni fisici o chimici. L’articolo dimostra che le cellule effettuano complesse computazioni per determinare la loro risposta allo stress basata sulle loro esperienze passate. La combinazione di questa piattaforma di optogenetica con IA spiegabile è il nucleo di come Integrated Biosciences identifica i candidati farmaci anti-invecchiamento.

Spazio Infinito

Wong ha detto che Integrated Biosciences è stata fortunata ad avere interesse da parte degli investitori e di essere relativamente ben finanziata, con una pista finanziaria che dovrebbe sostenere il loro piccolo team di sei persone. “Non nuotiamo nell’oro”, ha detto Wong. “Stiamo lavorando molto per capitale e cerchiamo di offrire valore”.

Oltre a utilizzare mazzi di piccole molecole per la selezione di candidati, Wong ha detto che Integrated Biosciences ha collaborato con Dave MacMillan, dottorando, per utilizzare la sua tecnologia di organocatalisi vincitrice del Premio Nobel.

“Possiamo utilizzare la catalisi organica per generare composti davvero strani che non sono in niente che uno possa eseguire anche per le grandi aziende farmaceutiche”, ha detto Wong. “Combiniamo fonti di informazioni chimiche e conduciamo tutti gli screening noi stessi. Abbiamo costrutti di biologia sintetica molto mirati per ottenere le informazioni che vogliamo”.

Unendo questi screening con la formazione di modelli di prima classe, Integrated Biosciences sta classificando lo spazio chimico dei farmaci, che non è solo grande, è essenzialmente infinito.

“L’idea principale è che possiamo utilizzare informazioni per avere modelli di apprendimento automatico più accurati e predittivi quando si estrae questo tubo infinito di spazio chimico”, ha detto Wong.

Wong insiste sul fatto che Integrated Biosciences deve trarre valore dal far avanzare gli asset attraverso la clinica.

“Siamo un gruppo di scienziati che sanno come fare la scienza”, ha detto Wong. “Questo è una delle cose su cui vogliamo concentrarci in vista dei prossimi round di investimenti, cioè vogliamo comunque fare ricerca di base e innovare come presentato nell’articolo di Nature. Abbiamo fatto molti progressi, non solo in termini di articoli ma anche in cose non annunciate, come lo sviluppo di asset leader e la definizione di partnership con altre grandi aziende”